L’Agence du médicament est passée à côté. Pas lui. Jean-Christophe Garrigues, chercheur au Laboratoire des interactions moléculaires et réactivité chimique et photochimique (IMRCP) de l’Université Paul Sabatier de Toulouse - CNRS, a découvert un élément chimique dans la nouvelle formule du Levothyrox qui pourrait expliquer les effets indésirables de ce médicament destiné à lutter contre les troubles de la thyroïde et à l'origine d'un gros scandale sanitaire. Pire, le chimiste en trouve moins dans les cachets les plus récents. Ce qui pousse à s’interroger : Merck, le laboratoire qui fabrique le Levothyrox, aurait-il ajusté son médicament suite au scandale ?

Jean-Christophe Garrigues s'est intéressé à la synthèse des recherches sur la composition du comprimé réalisée par l'Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) en juillet dernier. L'ANSM entendait répondre aux résultats d’une étude commandée par l’Association française des malades de la thyroïde (AFMT) et publiée un mois auparavant. En se penchant de plus près sur les chromatogrammes (méthode d’analyse qui permet de séparer les constituants d’un mélange), il a découvert un important pic d’élément chimique dans la nouvelle formule du Levothyrox par rapport à l’ancienne formule.

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« Ce pic d’impureté alerterait le moindre scientifique. Pourquoi l’Agence du médicament n’a-t-elle pas poussé plus loin l’analyse de cet élément qui devient forcément inquiétant lorsque l’on est dans un contexte de crise sanitaire ? »

« Ce pic d’impureté alerterait le moindre scientifique, indique le chercheur. Pourquoi l’ANSM n’a-t-elle pas poussé plus loin l’analyse de cet élément qui devient forcément inquiétant lorsque l’on est dans un contexte de crise sanitaire ? » Depuis le passage à la nouvelle formule du Levothyrox, des milliers de malades de la thyroïde ont signalé des effets secondaires. Ils décrivent des maux de ventre, des nausées, des crampes, une fatigue continue, des pertes de cheveux, des troubles digestifs, une perte de poids, et parfois même des syndromes dépressifs graves avec des tentatives de suicide.

« On n’a pas la quantité exacte de cet élément impur, qui dépasse l’échelle du chromatogramme, renchérit Jean-Christophe Garrigues. C’est d’autant plus inquiétant que des quantités infinitésimales dérèglent le traitement. » Gérard Bapt, ancien député PS de Haute-Garonne, lanceur d’alerte dans le scandale du Mediator et médecin conseil de l’AFMT, dénonce : « Je n’en reviens pas que l’Agence, qui doit assurer la sécurité sanitaire des patients, s'en montre incapable à ce point. Les responsables de l’Agence nationale de sécurité du médicament se sont empressés de démentir en juillet une hypothèse issue d’une première étude commandée par l'association des malades de la thyroïde sans même souligner les éléments préoccupants apparus par ailleurs ».

Le service de communication de l'Agence du médicament s'en défend : « Il s’agit d’une zone non interprétable car le chromatogramme étudiait deux composés en particulier, la lévothyroxine et la dextrothyroxine. Nos autres études ont toutes montré la bonne conformité de la composition du Levothyrox. » En effet, alors que l’étude publiée en juin par l’association des malades supposait la présence d’un composé « pouvant correspondre à de la dextrothyroxine », Jean-Christophe Garrigues, comme l'ANSM, infirme finalement cette hypothèse. Il a obtenu ce résultat à l'issue d'un mois de recherches financées par l’Association française des malades de la thyroïde grâce à un nouvel appel aux dons. Faute de moyens, l'AFMT n’avait pu, jusqu'alors, pousser davantage les analyses de l’étude précédente réalisée par un laboratoire allemand.

« Les juges devraient demander à Merck ses cahiers de laboratoire »

Aux yeux de William Rostène, ancien président de la commission endocrinologie de l’Inserm, « il n’est pas possible que les analyses du laboratoire Merck, qui dispose de moyens autrement plus importants que ceux d’une association, n’aient pas révélé ce pic d’impureté dans la nouvelle formule ». Et le chercheur de suggérer : « Les juges devraient demander à Merck ses cahiers de laboratoire. » Pour rappel, un juge d’instruction enquête à Marseille sur les 7 000 plaintes déposées « pour tromperie aggravée, mise en danger d'autrui et blessures involontaires ».

La direction de la communication de Merck, interrogée par courriel, réplique : « Nous n’avons pas le détail du protocole d’analyse suivi par l’ANSM et nous ne pouvons par conséquent pas interpréter ces pics. Pour autant, il est normal d’observer dans ce type d’analyse différents pics, qui sont inhérents à la méthode, et ne sont pas de nature à remettre en cause la qualité du produit. »

« L’ANSM aurait dû demander à un organisme de recherche indépendant de réaliser ces analyses plutôt que de les réaliser en interne », estime William Rostène. A défaut, c'est donc l'Association des malades de la thyroïde, avec l'aide du laboratoire de chimie piloté par Jean-Christophe Garrigues, qui effectué et entièrement financé ces recherches plus poussées sur la teneur des cachets du Levothyrox. Le chercheur a comparé l'ancienne formule, la nouvelle mouture distribuée à partir de mars 2017 et celle que l’on trouve aujourd’hui en pharmacie. Le fruit de ses recherches sera présenté, vendredi 5 octobre, à l’Université Paul Sabatier de Toulouse à l’occasion d’une conférence de presse.

 Un chercheur toulousain a repéré dans les cachets de la nouvelle formule des éléments inconnus qu’il pense être des éléments chimiques impurs susceptible de déclencher les effets indésirables

L'examen des résultats obtenus par Jean-Christophe Garrigues est édifiant. Il a repéré dans les cachets de la nouvelle formule du Levothyrox des éléments inconnus qu’il pense être des éléments chimiques impurs susceptibles de déclencher les effets indésirables, et qui n’étaient pas présents dans l’ancienne formule. Le chercheur établit aussi que ces éléments sont moins présents dans les cachets vendus cet été en pharmacie. Ceci accrédite l'idée que la composition du Levothyrox a été améliorée depuis les débuts de la commercialisation de la nouvelle formule en 2017. Celle d’aujourd’hui, cette « nouvelle, nouvelle formule », contiendrait moins d’éléments inconnus que celle en vente juste après le remplacement du Levothyrox. Mais toujours davantage que l’ancienne formule. Merck aurait-il modifié en catimini, même légèrement, la composition de son médicament pour limiter la présence d’éléments impurs suite au scandale ? Le laboratoire n’a pas répondu à nos demandes de précisions à ce sujet.

Un autre argument qui pourrait appuyer cette hypothèse : Merck a demandé une modification de l’autorisation de mise sur le marché du Levothyrox à l’ANSM le 15 novembre 2017. Elle lui a été accordée le 8 juin 2018. Cela correspond à « une formalité accomplie pour l’ajout du site de production de Famar [un sous-traitant de Merck, NDLR], en Espagne, comme site alternatif de fabrication de Levothyrox (…), explique la direction de la communication de Merck. Sur le plan réglementaire, cette formalité est qualifiée de "modification d’AMM". Mais cette modification n’a aucun impact ni sur la formule, ni sur la qualité du médicament, ni sur les étapes de fabrication. »

Demande modification AMM

Pourtant, le lieu de fabrication est très important car le Levothyrox est un produit très sensible. « Des différences de composition peuvent apparaître suite à un changement de site », estime Pierre-Alain Vitte, un pharmacologue consultant indépendant qui connaît bien la maison Merck pour y avoir travaillé jusqu’en 2011. « On peut aussi imaginer que le Levothyrox est fabriqué en Allemagne et empaqueté en Espagne. Merck est ambigu sur le lieu de fabrication de sa nouvelle formule depuis le début, il y a un manque de transparence déplorable », regrette aussi l'avocat toulousain Christophe Lèguevaques, qui défend les victimes de la nouvelle formule du Levothyrox dans le cadre d’une action collective au civil contre le laboratoire.

Il nous a été impossible de comparer les quantités des composés chimiques excipients (l’enveloppe du principe actif) constituant le Levothyrox nouvelle formule et « nouvelle, nouvelle formule » car elles n’apparaissent pas sur le document mis en ligne par l’ANSM. Et Merck ne nous a pas répondu sur ce point.

Absence composition AMM (1)

« Il n’est pas possible, en ce contexte de crise, que l’ANSM ne soit pas informée de la totalité des composants du médicament et en quelle quantité », déplore Jean-Christophe Garrigues. D’autant que les modifications de quantités, même infinitésimales, ont leur importance. « Si le changement de formule du Levothyrox a créé autant de soucis, c’est parce qu'il s'agit d'un médicament dit à marge thérapeutique étroite. Cela signifie qu’il n’y a pas beaucoup de marges entre une dose insuffisante et une dose toxique », nous éclaire Bruno Toussaint, directeur éditorial du magazine médical indépendant Prescrire. Ce qui peut expliquer les témoignages en rafale de patients sous Levothyrox depuis le passage à la nouvelle formule.

Mise à jour, le 5 novembre 2018 : droit de réponse de la société Merck

« Dans l'article publié sur votre site internet le 3 octobre 2018 et intitulé « Levothyrox : des découvertes accablantes pour l'Agence du médicament », trois points ont retenu l'attention de la société Merck Serono SAS qui entend faire usage de son droit de réponse.

Tout d'abord, aucune modification de la nouvelle formule du Lévothyrox® n'a eu lieu depuis sa mise sur le marché en France en mars 2017. Cette affirmation plusieurs fois répétées dans votre article est inexacte.

Pour rappel, la composition de la nouvelle formule du Levothyrox est parfaitement connue et consultable par tous sur le site internet de l'ANSM.

La substance active de notre nouvelle formule est inchangée. Seuls les excipients ont été modifiés et la qualité de notre nouvelle formule a été confirmée, à plusieurs reprises, par l'ANSM (cf. communiqué de presse du 5 juillet 2018: « les accusations répétées mettant en cause la qualité de la nouvelle formule du Lévothyrox® sont donc infondées » -confirmation qui a été renouvelée dans le communiqué du 4 octobre 2018).

Par ailleurs, vous entretenez une grave confusion au sujet de la modification de l'AMM : comme nous vous l'avions expliqué, la modification de l'AMM approuvée le 8 juin 2018 par l'ANSM n'a rien à voir avec la composition du médicament lui-même.

Il s'agissait simplement de l'accomplissement d'une formalité réglementaire visant à ajouter sur l'AMM un nouveau site de production.

Ce nouveau site de production basé en Espagne permet d'augmenter la production du Levothyrox dans d'excellentes conditions de sécurité.

Cela contribue aussi à la garantie d'une continuité d'approvisionnement dans l'intérêt des patients.

Cette information a d'ailleurs été partagée par MERCK en toute transparence (cf. : le Quotidien du pharmacien du 27 juillet 2018 : https://www.lequotidiendupharmacien.fr/actualite-pharmaceutique/article/2018/07/27/bientot-un-passeport-europeen-pour-le-levothyrox-nouvelle-formule_273570).

Cette formalité est qualifiée de « modification d'AMM » sur le plan réglementaire car elle impacte la rubrique A de l'Annexe 11 de l'AMM : « Fabricant(s) de la (les) substance(s) actives d'origine biologique et fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots ». Dans le cas du référencement du site de FAMAR, il s'agissait de l'information relative au fabricant responsable de la libération des lots et non d'une information relative au fabricant de substance active d'origine biologique, la substance active du Lévothyrox® (la levothyroxine) n'étant pour mémoire pas d'origine biologique. De ce fait, nous confirmons que Me Ludot avait bien récupéré « l'AMM d'origine » qui « compile toutes les modifications intervenues sur les annexes de l'AMM de Lévothyrox® depuis la première décision d'AMM en 1982 » et non pas la « nouvelle AMM » comme allégué dans votre article.

Enfin, vous donnez crédit à l'interprétation très personnelle d'un chercheur de l'Université de Toulouse qui prétend avoir découvert la présence d'un élément chimique en lien avec des pics d'impureté dans la nouvelle formule du Levothyrox. Il nous semble essentiel de rappeler ici que l'ANSM a précisé le 4 octobre 2018 que les chromatogrammes ont pour unique objectif de permettre l'identification de la présence de dextrothyroxine et de lévothyroxine, et ne peuvent générer aucune autre interprétation.

Rappelons également que le CNRS a fermement et totalement désavoué ce chercheur, et ce depuis la parution de votre dernier article. »

Notre réponse :

1-La liste des éléments chimiques composant la nouvelle formule du Levothyrox est effectivement consultable, nous la donnons. En revanche, les quantités d'excipients (l'enveloppe du principe actif) demeurent inconnues et le laboratoire Merck ne nous les livre toujours pas. 

2-Nous avions déjà donné la parole à Merck concernant la modification d'autorisation de mise sur le marché du Levothyrox. Des pharmacologues nous ont confirmé que la raison invoquée, l'ajout d'un nouveau site de production, pourrait jouer, indirectement, sur la composition finale de la nouvelle formule de ce médicament à marge thérapeutique étroite.

3-Si les chromatogrammes de l'ANSM avaient bien pour objectif de "permettre l'identification de la présence de dextrothyroxine et de lévothyroxine", cela n'empêche que l'autre pic d'impureté est clairement visible et aurait pu alerter l'ANSM en contexte de crise sanitaire, qui aurait pu approfondir ses recherches de ce fait.