La nouvelle formule du Levothyrox, ce médicament destiné à lutter contre les troubles de la thyroïde, contient au moins trois éléments chimiques impurs suspectés de provoquer des effets indésirables. C’est la grande découverte de Jean-Christophe Garrigues, chimiste au CNRS à l’Université Paul Sabatier de Toulouse et missionné par l’association française des malades de la thyroïde (AFMT). Mediacités avait déjà révélé ce jeudi 4 octobre que le chromatogramme (méthode d’analyse qui permet de séparer les constituants d’un mélange) de la note de synthèse de l’agence nationale de sécurité du médicament (ANSM), datée de juillet 2018, laissait apparaître un pic d’impureté notable concernant la nouvelle formule par rapport à l’ancienne.

Merck aurait modifié son médicament en catimini suite au scandale

Les autres chromatogrammes, réalisés cette fois par le chimiste lui-même, dévoilent la présence de deux autres éléments impurs susceptibles de déclencher des effets indésirables. Ces éléments chimiques potentiellement toxiques sont absents ou présents en infime quantité dans l’ancienne formule. Ils sont présents à plus forte dose dans les médicaments nouvelle formule, délivrés en 2017, et aussi par rapport à ceux de la « nouvelle, nouvelle formule », que l'on trouvait en pharmacie cet été.

Ces résultats laissent supposer que le laboratoire fabricant, Merck, aurait modifié en catimini, même légèrement, la composition de son médicament pour limiter la présence d’éléments impurs, suite au scandale déclenché en France. Depuis le passage à la nouvelle formule du Levothyrox, des milliers de malades de la thyroïde ont signalé des effets secondaires. Le laboratoire n’a toujours pas répondu aux demandes de précisions de Mediacités à ce sujet.

Nos premières révélations sur les découvertes de Jean-Christophe Garrigues ont fait du bruit. A tel point que la conférence de presse de présentation de l'étude qui devait se tenir à l’Université Paul Sabatier de Toulouse, vendredi 5 octobre, a dû être reportée. Et ce, « pour une raison administrative et indépendante de notre volonté », précise Chantal L’Hoir, présidente de l’AFMT, qui finance l’étude. « L’université Paul Sabatier subit des pressions depuis Paris », commente une source proche du dossier.

L'effet du mannitol en question

Le chercheur toulousain a aussi analysé finement les réactions chimiques provoquées par le mannitol. Dans le cas du Levothyrox nouvelle formule, cet excipient remplace le lactose pour envelopper le composant hormonalement utile du médicament (son principe actif), la levothyroxine. Or Jean-Christophe Garrigues a découvert un mécanisme de déiodisation de la lévothyroxine provoqué par le mannitol, qui jouerait sur l’apport en hormones du médicament.

Selon lui, cela pourrait expliquer que des comprimés distribués peu après le changement de formule soient sous-dosés en lévothyroxine. C'est ce qu’avait montré une première étude commandée par l’association de malades et présentée en juin, même si l’ANSM et Merck avaient démenti les résultats. « Les analyses chromatographiques démontrent la présence de quantités de lévothyroxine comparables entre l'ancienne et la nouvelle formule, qui n'est donc pas sous-dosée », affirmait l'agence dans un communiqué, le 5 juillet dernier.

Pourtant, l'ANSM ne le prouve pas dans sa note de synthèse de l'époque (voir ci-dessous) : il n'y est nulle part fait mention de la quantité de levothyroxine présente dans chaque cachet (sur 100 microgrammes). « Le changement d’excipient a pu modifier le dosage de quelques microgrammes », suggère le chercheur. L’hypothèse de ce sous-dosage expliquerait les symptômes des patients qui prennent ce traitement pour pallier le manque d’hormones sécrétées par leur thyroïde.

Note_synthese_ANSM_18A0389_juillet2018

 

Des analyses plus poussées en cours

La lévothyroxine en cachet a pour rôle de compenser l’apport en hormones en cas d’absence ou de dysfonctionnement de la thyroïde. Environ 3 millions de Français avalent tous les jours des comprimés de Levothyrox, soit près de 5% de la population de l’Hexagone. La fonction hormonale de cette petite glande à la base du cou est primordiale pour l’harmonie du corps : elle régule le poids, la température, le fonctionnement du cerveau, de la peau, des cheveux, des muscles ou encore du rythme cardiaque. Autant de fonctions susceptibles d’être détériorées par la moindre variation des quantités des composants du Levothyrox.

Pour être inattaquable sur la méthode, le chercheur toulousain l’a rendue répétable. Pour comparer, il a travaillé sur 15 échantillons différents, avec des comprimés de l’ancienne formule, de la nouvelle formule et de la « nouvelle, nouvelle formule ». Des analyses plus poussées sont en cours, pour infirmer ou confirmer que ces nouveaux éléments pourraient bien être à l’origine des effets indésirables signalés par des milliers de patients sous Levothyrox depuis le changement de formule.

Mise à jour, le 5 octobre 2018 à 15h.Le laboratoire Merck n'avait pas répondu à nos demandes de précisions lors de notre enquête. Il a finalement démenti ce vendredi 5 octobre toute modification de la nouvelle formule du Levothyrox depuis sa mise sur le marché. Le CNRS, par ailleurs, s'est désolidarisé de son chercheur. Dans un communiqué, l'organisme a assuré que Jean-Christophe Garrigues n’a "pas respecté la déontologie scientifique indispensable pour valider toute recherche". Pour cette raison, le CNRS  a demandé l’annulation de la conférence de presse consacrée à des analyses du Levothyrox, initialement prévue ce vendredi à Toulouse. 

A lire sur Mediapart : "Merck dément toute nouvelle modification du Levothyrox"

Mise à jour, le 5 novembre 2018 : droit de réponse de la société Merck

« Dans l'article publié sur votre site Internet le 4 octobre 2018 et intitulé « Levothyrox : au moins trois éléments chimiques impurs dans la nouvelle formule », trois points ont retenu l'attention de la société Merck Serono SAS qui entend faire usage de son droit de réponse.

Tout d'abord, aucune modification de la nouvelle formule du Lévothyrox® n'a eu lieu depuis sa mise sur le marché en France en mars 2017. Cette allégation plusieurs fois répétée dans votre article est inexacte.

Pour rappel, la composition de la nouvelle formule est parfaitement connue et consultable par tous sur le site Internet de l'ANSM.

La substance active de notre nouvelle formule est inchangée. Seuls les excipients ont été modifiés et la qualité de la nouvelle formule a été confirmée, à plusieurs reprises, par l'ANSM (cf. communiqué de presse du 5 juillet 2018: « les accusations répétées mettant en cause la qualité de la nouvelle formule du Lévothyrox® sont donc infondées »).

Par ailleurs, vous donnez crédit à l'interprétation très personnelle d'un chercheur de l'Université de Toulouse qui prétend avoir découvert la présence d'un élément chimique en lien avec des pics d'impuretés dans la nouvelle formule du Levothyrox®. Il nous semble essentiel de rappeler ici que l'ANSM a précisé le 4 octobre 2018 que les chromatogrammes ont pour unique objectif de permettre l'identification de la présence de dextrothyroxine et de lévothyroxine, et ne peuvent générer aucune autre interprétation. Rappelons également que le CNRS a fermement et totalement désavoué ce chercheur, et ce depuis la parution de votre dernier article.

Enfin, vous évoquez un prétendu sous-dosage de la nouvelle formule, résultant d'un mécanisme de déiodisation de la levothyroxine provoquée par le mannitol. Pour mémoire, l'ANSM a déjà réalisé des contrôles additionnels en juillet 2018 en réponse à l'Association Française des Malades de la Thyroïde (AFMT), qui accusait la nouvelle formule d'être sous-dosée et de contenir des quantités « très anormales » de dextrothyroxine. Comme l'indique l'ANSM dans son communiqué du 5 juillet 2018, ces analyses ont « permis de démontrer la présence de quantités de lévothyroxine comparables entre l'ancienne et la nouvelle formule, qui n'est donc pas sous-dosée ». Ces analyses montrent également n la présence de dextrothyroxine uniquement à l'état de traces dans la nouvelle comme dans l'ancienne formule, ce qui est tout à fait conforme aux spécifications attendues » et réaffirment en conclusion la qualité de la nouvelle formule. »

Notre réponse :

1-La liste des éléments chimiques composant la nouvelle formule du Levothyrox est effectivement consultable, nous la donnons. En revanche, les quantités d'excipients (l'enveloppe du principe actif) demeurent inconnues et le laboratoire Merck ne nous les livre toujours pas.

2-Si les chromatogrammes de l'ANSM avaient bien pour objectif de "permettre l'identification de la présence de dextrothyroxine et de lévothyroxine", cela n'empêche que l'autre pic d'impureté est clairement visible et aurait pu alerter l'ANSM en contexte de crise sanitaire, qui aurait pu approfondir ses recherches de ce fait.

3-L'AFMT estime que le choix des lots de comprimés du Levothyrox, nouvelle formule, influe dans les résultats obtenus par l'ANSM, communiqués le 5 juillet 2018. C'est pourquoi elle appelle à davantage de recherches de la part de l'agence du médicament, en examinant les lots qui ont provoqué des effets secondaires.

Rozenn Le Saint
Je suis journaliste d’investigation spécialisée dans le social et la santé (auteure avec Erwan Seznec, un autre enquêteur de Mediacités, de Le livre noir des syndicats, Robert Laffont). J’ai démarré en terre bretonne et j’arpente à présent la France, notamment pour les pages régionales de Capital et bien sûr, Mediacités.